关于疾病进程的知识正在蓬勃发展，但关于临床应用的问题仍然存在。 

大多数视光师通过直接的临床检查结果来管理患者的眼健康，这一方法简易、无痛且有效。然而，遗传学和分子生物学的突破开辟了一条新的途径，从最基本的层面开始：我们自己的DNA。将这些内在因素与病人的实际情况联系起来的工作充满了挑战，但也具有巨大的潜力。事实上，FDA批准的第一个基因疗法是针对视网膜退行性疾病的。这引发了人们对基因治疗在眼部健康管理和未来治疗中的兴趣和希冀。 

Albany医学院眼科临床副教授Albert Morier推测，临床遗传学这一新兴领域“将为视光师提供更多的诊断和治疗途径。”“随着我们对眼部疾病及其分子生物学的了解不断加深，我们将能够更有效的管理眼底疾病。它将帮助我们识别高危患者，并根据他们的遗传模式确定他们需要的监测和治疗。” 

虽然这种针对基因在眼科疾病中的应用极为有前景，但视光师也必须考虑带来的实际问题和伦理的挑战。我们应该认识到，这些临床意义有助于提高我们的认识，但是距离真正的临床应用价值还需要一段时间，可能导致患者生活在“不可避免”患病的恐惧中，但这种负面影响可能永远不会显现。但这其中存在的有效的病例使我们值得进一步去探究。 

编者将分上下两篇，分别从四个关键领域：视网膜、角膜 （上）、 青光眼、视力障碍（下） 为大家解释遗传学如何为眼健康管理提供信息并推进治疗。 

视网膜  

遗传学在许多视网膜疾病中发挥作用，既有令人瞩目的成功，也有持续的争议: 

01年龄相关性黄斑变性(AMD) 

这种复杂的疾病与多种环境和遗传风险因素有关。随着研究人员发现更多与AMD相关的基因变异，开发基因检测持续受到关注。 

研究人员已经开发了基于基因的AMD风险预测模型，该模型考虑了疾病状态、遗传风险和生活方式因素。此外，目前有两种用于AMD风险评估的基因检测已经商业化，一种是ArcticDx公司推出的，另一种是芝加哥基因检测公司Visible Genomics最近推出的。 

然而，这些基因评估的价值仍有争议。一些人认为，基因测试夸大了AMD的风险，并可能导致了焦虑和不必要的治疗。 

美国眼科学会(American Academy of Ophthalmology)建议临床医生避免对AMD等复杂疾病进行常规基因检测，至少在前瞻性临床试验显示出监测或治疗的具体益处之前。 

“虽然识别高危患者以确保他们得到适当的监测可能是有益的，但在早期告诉某些人存在这样的基因是否具有医学伦理依据？”Morier博士解释道。“我们还必须考虑这些影响。” 

美国国家眼科研究所/国家卫生研究所的医学博士Emily Chew说，关键是知道如何使用基因测试提供的信息。“如果没有识别能力，病人可能会被给与不恰当的诊疗决策。”Chew博士解释道，“对于一些患者来说，基因检测结果可能会导致不必要的焦虑。对其他人来说，它可能会提供一种虚假的安全感。常规眼科检查仍然至关重要。” 

此外，关于基因分型是否应该成为服用抗氧化剂和锌的AMD患者的标准护理的争论也很激烈。研究表明，年龄相关眼病研究（AREDS）配方中的锌实际上会增加某些在CFH和ARMS2 / HTRA中具有特定遗传变异的个体的疾病进展风险。来自不同学术中心的三个统计小组检查了来自AREDS的数据，以及支持基因测试的发现，并确定这些数据目前不支持AMD的基因分型，需要进一步的研究。根据Morier博士的说法，一项基于社区的研究表明，在新生血管性AMD患者中，先前确定的锌遗传风险组的患者服用AREDS补充剂的可能性是其他遗传组的三倍。 

负责AREDS1和AREDS2研究的Chew博士说:“基因检测对科学研究很重要，但对目前管理的重要性尚未显现。”“我很希望能够使用基因检测来个性化治疗，但我们没有治疗方法或基因数据表明，由于基因的相互作用，患者的反应会有所不同。” 

02视网膜色素变性(RP) 

患有这种疾病的患者几乎没有治疗选择，部分原因是这种疾病的遗传复杂性，这与大约70个已知基因和3000个遗传突变有关。此外，其他视网膜退行性疾病，包括Leber先天性黑蒙症，在遗传上与RP有关。基因治疗可以为这部分患者提供新的希望。 

视网膜疾病基因治疗的突破性进展之一是2017年FDA批准Luxtura(voretigenne nepar vovec，Spark Theatrice)，这是美国批准的第一个直接给药的基因疗法。它被批准用于治疗已确诊的双等位基因RPE65突变相关视网膜营养不良患者。（相关阅读：全球首款基因疗法治疗遗传性视网膜疾病的疗效似乎打了折扣，然而又有了突破性解决方案） 

尽管在遗传学和眼健康管理方面迈出了重要的一步，但voretigene的适用人群有限。在美国，只有1000至2000名具有隐性RPE65突变的患者受益。还有更多的其他遗传性视网膜变性疾病患者仍在等待可行的基因治疗。 

另外，这种特殊的治疗方法引起人们对个性化用药的成本的关注，这是一个持续的挑战。每只眼的价格为$ 425,000，价格不菲。尽管前期成本很高，但一项研究发现，veretigene neparvovec在整个生命周期内具有成本效益的获益，与标准治疗相比，具有更低的总成本（220万美元vs 280万美元）和更高的生活质量调整生命年（quality-adjusted life-year）（18.1年vs 8.6年）。 

03其他情况 

脉络膜缺乏症(CHM)是一种x连锁的隐性脉络膜视网膜营养不良，大约每5万到10万人中就有一人患有这种疾病，目前还没有批准的治疗方案。在CHM基因中已经发现了100多种变异，为潜在的基因疗法开辟了道路，许多探索针对这些患者的基因治疗的研究正在进行中，包括治疗无脉络膜症的第一个III期临床试验。 

Stargardt病（眼底黄色斑点症）是另一种罕见的具有遗传模式的视网膜疾病，其基因治疗的发展具有挑战性，因为腺相关病毒(AAVs)载量问题，单一AAV载体疗法对ABCA4基因无效。为了克服这一点，正在开发的基因疗法使用了双载体AAV技术。研究人员还在探索另一种使用化学修饰脂质的输送方法。在动物模型中，他们发现Stargardt病在治疗后八个月内不会复发。 

“如果你怀疑你的病人可能有这些情况之一，基因测试可以证实你的怀疑，但重要的是你要清楚地表明，目前没有可用的治疗方法。”Mohammad Rafieetary说，他是田纳西州日耳曼敦一家大型视网膜诊所的视光师。“然而，在未来，拥有这些基因信息可以帮助他们获得临床试验和新疗法。” 

角膜   

角膜的退化和营养不良需要仔细筛查，特别是要确定手术禁忌症，如圆锥角膜和转化生长因子β诱导的(TGFB-1)营养不良。基因筛查的进步可以帮助临床医生在高危患者接受屈光手术之前识别他们，有可能使患者免于病情的恶化。 

对圆锥角膜背后的遗传学越来越多的理解可以帮助临床医生在病情变得威胁视力之前识别这些患者。一项研究确定了与角膜滞后和角膜阻力因子相关的五个基因位点，它们与圆锥角膜相关。另一项试验表明，后角膜曲率的遗传率略高于前角膜曲率。当检查角膜地形图测量值时，研究人员报告说，表面方差指数、中央圆锥角膜指数和垂直不对称指数具有最高水平的遗传率。 

现在，可以使用AvaGen (Avellino)检测一些角膜疾病，它检测了75种圆锥角膜基因的1000多种变体，以及角膜营养不良的TGFBI基因的70多个突变。 

宾夕法尼亚州斯克兰顿的Joseph Shovlin博士指出:“识别遗传倾向有助于监控甚至避免疾病的发展，这是关键。”“例如，圆锥角膜患者可以更早地做出诊断，并告诉患者他们有什么选择，包括交联，如果使用得足够早，就可以减缓疾病的进展。” 

与其他没有可行治疗方案的疾病不同，Shovlin博士建议对角膜疾病进行基因检测。 

01法布瑞氏症 

这种疾病有许多眼部表现，包括眼睛角膜与晶狀体变得浑浊而模糊不清以及结膜和视网膜的血管扭曲。虽然识别这种疾病可能具有挑战性，因为几种全身性药物可能导致相同的表现，但早期检测是降低发病率和死亡率的关键。目前正在对该患者人群进行基因疗法的研究。 

MARVEL1是基于AAV的法布瑞氏症基因疗法的首个试验，目前正在研究FLT190的安全性。它还在研究这种治疗方法是否会导致高水平的α-GAL-A持续生产。另一项研究的中期数据支持基因疗法AVR-RD-01在一线应用的潜在可行性。

第一个接受这种治疗的患者在治疗后22个月继续表现出白细胞和血浆AGA酶活性的增加。虽然研究中的其他三名患者的随访时间较短，但他们的酶活性也有所增加。 

02其他情况 

Fuchs '角膜营养不良与TCF4密切相关，也是遗传学家感兴趣的。研究人员对1404例Fuchs '病例和2564例对照组进行了全基因组关联研究(GWAS)。随后进行了重复试验和荟萃分析，共有2，075例病例和3，342例对照。他们发现了三个具有全基因组意义的新基因座。此外，研究人员报告了TCF4基因座的压倒性效应。 

研究人员还将隐形眼镜佩戴者患微生物性角膜炎的敏感性和严重程度与不同细胞因子基因的变异联系起来。DEFB1.22基因敏感性测试可能在解决这一问题上发挥作用，并帮助ODs采取预防措施。 

通过使用基因组测序，研究人员发现了后部多态性角膜营养不良（PPCD）的根本原因，PPCD是一种罕见的常染色体显性角膜营养不良。研究人员发现了位于GRHL2基因上的DNA变异，该变异导致内皮屏障和PPCD功能障碍。这为将来的研究和潜在的疗法奠定了基础。 

 

文章编译自“review of optometry” 

作者：Catlin Nalley

排版：视普泰验光师培训学校

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