关于疾病进程的知识正在蓬勃发展，但关于临床应用的问题仍然存在。 

在【眼健康管理中的遗传学：基因引领方向（上）】篇中，编者从视网膜和角膜这两个关键领域为大家解释了遗传学如何为眼健康管理提供信息并推进治疗。本篇将从青光眼、视力障碍这两个领域继续为大家进行介绍。 

青光眼 

这种疾病可分为两组：早发型，如青少年开角型青光眼(JOAG)、先天性青光眼、眼前节发育综合征；成人型，如原发性开角型青光眼(POAG)、闭角型青光眼和剥脱性青光眼。 

早发性青光眼虽然罕见，但可能有很大的生物学效应，并且往往涉及多代。MYOC突变是第一个被发现的与青光眼有关的基因，与家族性JOAG病有关。这些患者通常会发展成一种严重的高眼压性（IOP）青光眼，用目前的治疗方法很难控制。虽然干预是关键，但许多患者没有症状，可能要到疾病进展后才寻求治疗。因此，识别与JOAG和其他早发性青光眼相关的基因打开了基因检测的大门，这使得早期检测成为可能。 

成人发病的青光眼可能有复杂的遗传，通常与多种遗传或环境风险因素有关。与早发性疾病不同，研究人员没有相同的途径接触多代人，这使得在这一患者群体中探索遗传变异变得更加困难。因此，全基因组关联分析（Genome-wide association study ， GWAS）成了发现的重要途径。2017年，16个基因组区域在全基因组水平上与POAG相关联。随着快速突破，已鉴定的POAG位点总数已增加到74个。 

由NEI成立的NEIGHBORHOOD Consortium成立于2012年，旨在更好地了解青光眼的基因组结构。从那以后，研究人员收集了5000多个POAG病例的数据，并进行了大量的基因分析。GWAS的荟萃分析发现FOXC1、ATXN2和TXNRD2是POAG的易感性位点和潜在的治疗靶点。 

最近的研究证明了原发性闭角型青光眼的遗传性，分析证实了八个基因座的存在与该疾病的风险显著相关。目前的文献表明，相当一部分正常眼压性青光眼(NTG)患者有青光眼家族史。NTG有许多候选基因，但需要进一步研究。 

尽管文献越来越多，但其直接的临床意义仍不清楚。目前，只有当基因检测会影响治疗或监测时，才建议进行基因检测。对于青光眼，这通常适用于早发性疾病，如JOAG，此类患者可以获得显著的益处。对其他形式青光眼的广泛测试的适用性尚未确定。 

“虽然已经取得了重大进展，但我们仍处于发现阶段。”弗吉尼亚州孟菲斯的视光师Andrew Rixon指出，“随着我们对青光眼有了更好的了解，能够更早地预测这些情况，我们将能够更快地干预，为患者提供更好的生活质量，希望疾病负担更少，结果更好。” 

在此之前，Rixon博士敦促执业临床医生保持最新的研究和发现。“作为医疗保健提供商，我们需要意识到这项研究及其对我们的领域和实践的潜在影响。”他说，“广泛存在的外部信息会让患者向我们提出更多的问题，我们必须时刻准备好于患者进行讨论。” 

视力障碍 

近年来，对近视和色盲等视力障碍的遗传学研究已成为许多研究人员的重点。 

近视 

研究人员通过早期连锁和候选基因研究发现了多达50个基因座和基因，然而，这些发现在很大程度上仍未被重复性研究证实。最近一项对3300名儿童的研究得出结论：ZC3H11B和BICC1基因是中度和高度近视的危险因素；ZC3H11B、KCNQ5、SNTB1和GJD2基因，会增加儿童眼轴长度过长的风险。 

屈光不正和近视协会检查了超过250，000个个体的基因，通过单一变异分析发现了139个独立的易感性基因座，并通过GWAS发现了22个额外的基因座。虽然这些发现为近视及其机制提供了新的理解，但该分析仅记录了8%的表型差异，强调了进一步探索的必要性。 

俄亥俄州立大学视光学院的教授Donald O. Mutti指出:“虽然已经发现了数百种变体，但它只能解释屈光不正变化的一小部分。”“我们对这种疾病的理解正在增长，但这些发现并没有像我们希望的那样描述这种特征。因此，今天，预测近视的最佳方法是定期测量儿童的屈光不正。” 

甚至与近视有关的环境因素，如个人的教育水平，也与基因有关。在接受高等教育的人群中，近视发病率是不接受高等教育的人群的两倍。研究表明，具有高基因负荷和大学学历的人群患近视的风险明显高于那些只有这两种因素之一的人。一项基于受教育程度的GWAS研究，确定了74个与完成学校教育年限相关的全基因组重要位点。 

“比较大的问题是，近视有多少是遗传相关的，有多少是环境相关的？”Mutti博士指出。“这引起了人们对教育程度相关基因及其与近视关系的兴趣。是要多做些近距离的工作，少做些户外活动，还是要继承一些有助于在学校取得更好成绩的认知技能？还是遗传和环境之间的某种结合或相互作用？” 

“在我看来，解开教育程度基因和近视之间的联系是遗传学的方向，”Mutti博士补充道。 

Mutti博士说，任何可能与教育程度相关的基因都可能有助于研究人员更好地识别风险儿童，他们将特别受益于更多的户外时间。 

色盲 

与这种疾病有关的六种基因变异可以解释90%以上的病例。最普遍的有CNGA3和CNGB3。 

虽然目前还没有针对色盲的治疗方法，但一些基因治疗试验正在进行中，包括一项针对AAV-CNGA3的试验。该疗法旨通过视网膜下注射AAV-CNGA3的方式恢复视锥细胞功能。2018年，AAV-CNGA3被FDA授予孤儿药称号。 

一项开放标签、非随机对照试验的最新发现表明，另一种基因疗法AAV8.CNGA3，改善了9名CNGA3相关性色盲患者的视觉效果。这项研究没有发现重大的安全问题。研究作者指出，未来的研究必须在更早的年龄探索这种方法，以确定这是否会“由于更高的皮质可塑性而导致更大的功能益处”。 

酝酿中的基因疗法   

随着发现的继续，更多的基因疗法将成为现实。Luxturna（voretigene neparvovec，Spark Therapeutics）于2017年获得FDA批准，用于治疗经证实的双等位基因RPE65突变相关视网膜营养不良的患者。以下是一些其他有希望的治疗方法的概要： 

AMD 

1、玻璃体腔内注射AAV2载体介导的AAV2-sFLT01(赛诺菲/基因酶)。I/II期研究支持这种治疗的安全性。 

2、用于湿性AMD的RGX-314 (RegenxBio)最近完成了I/II期临床试验，证明了其安全性，并减少了对其他抗血管内皮生长因子治疗的需求。研究人员正准备启动IIb期试验。 

3、正在进行的ADVM-022（Adverum Biotechnologies）的OPTIC试验是一项I期研究，旨在检查该疗法的安全性和耐受性。初步数据是有希望的，该药物显示出良好的安全性。 

（相关阅读：Adverum Bio治疗湿性AMD的基因候选药物18个月中期数据出炉） 

Stargardt病 

1、目前正在开发双ABCA4-AAV载体。功能性ABCA4基因在临床前模型中成功且安全地递送。 

2、研究人员开发了一种非病毒基因疗法。临床前数据显示，ECO/pRHO-ABCA4纳米粒子诱导了实质性的反应。 

色盲 

1、AAV-CNGA3，一种研究性基因疗法，在2018年获得了FDA的孤儿药物称号。 

2、AAV8.CNGA3在一项开放标签、探索性非随机对照试验中，改善了成年患者的视觉效果。 

法布瑞氏症 

1、FLT190使用AAV8来递送一个健康的GLA基因拷贝，以诱导产生正常的alpha-GAL a。目前正在进行第I/II期的研究。 

2、18AVR-RD-01是一种体外慢病毒基因疗法，正在进行II期研究，中期数据显示出希望。 

展望未来   

虽然基因学的发展在一些眼部疾病中显示出助益，但在眼健康管理实践中的广泛应用仍有待观察。随着突破性进展的持续，视光师必须了解最新的研究成果，并围绕这些进展对他们的患者可能产生的积极和消极影响进行有意义的讨论。 

“基因导向性疗法是我们的未来，作为一个新型领域，我们必须接受这项技术。”Rafieetary博士指出，“我们必须掌握这些主题，这样，随着它们变得更加容易理解和常见，我们就不会错失良机。对于视光师，我会说，请保持关注，尽可能多地学习，并在使用任何疗法或技术时使用常识、循证医学和护理标准。” 

 

文章编译自“review of optometry” 

作者: Catlin Nalley

排版：视普泰验光师培训学校